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懷化市辰溪縣、咸陽(yáng)市秦都區(qū)、重慶市合川區(qū)、定安縣黃竹鎮(zhèn)、忻州市岢嵐縣、營(yíng)口市蓋州市
常德市安鄉(xiāng)縣、儋州市雅星鎮(zhèn)、寧波市余姚市、寧德市霞浦縣、德宏傣族景頗族自治州瑞麗市、雞西市麻山區(qū)、黃岡市黃梅縣、西安市藍(lán)田縣、甘南碌曲縣
臺(tái)州市路橋區(qū)、西安市碑林區(qū)、黔南福泉市、麗江市華坪縣、臨高縣博厚鎮(zhèn)、濰坊市奎文區(qū)
十堰市茅箭區(qū)、黑河市孫吳縣、岳陽(yáng)市湘陰縣、楚雄牟定縣、淮南市壽縣、玉溪市華寧縣、東方市江邊鄉(xiāng)、天水市清水縣、伊春市湯旺縣
玉樹稱多縣、昆明市西山區(qū)、開封市蘭考縣、常德市漢壽縣、定西市安定區(qū)、廣西南寧市馬山縣、吉安市吉州區(qū)、大理大理市
亳州市譙城區(qū)、廣元市昭化區(qū)、株洲市攸縣、內(nèi)蒙古興安盟科爾沁右翼前旗、中山市小欖鎮(zhèn)、南通市崇川區(qū)
遵義市余慶縣、廣西桂林市資源縣、玉溪市峨山彝族自治縣、宿州市埇橋區(qū)、江門市臺(tái)山市、揚(yáng)州市江都區(qū)、洛陽(yáng)市洛龍區(qū)、天津市河北區(qū)
南通市崇川區(qū)、陽(yáng)泉市礦區(qū)、成都市成華區(qū)、貴陽(yáng)市清鎮(zhèn)市、廣西崇左市龍州縣
茂名市信宜市、成都市郫都區(qū)、廣安市廣安區(qū)、上海市靜安區(qū)、淮安市洪澤區(qū)、嘉興市平湖市、惠州市龍門縣、天津市和平區(qū)、鄭州市滎陽(yáng)市
益陽(yáng)市資陽(yáng)區(qū)、甘孜得榮縣、肇慶市高要區(qū)、襄陽(yáng)市棗陽(yáng)市、七臺(tái)河市桃山區(qū)、重慶市大渡口區(qū)、德州市慶云縣
揚(yáng)州市江都區(qū)、鶴崗市蘿北縣、果洛甘德縣、梅州市梅江區(qū)、廣西柳州市城中區(qū)、衢州市龍游縣、鶴崗市綏濱縣
信陽(yáng)市淮濱縣、臨夏臨夏市、云浮市新興縣、重慶市涪陵區(qū)、自貢市榮縣、呂梁市汾陽(yáng)市、天水市麥積區(qū)
文昌市公坡鎮(zhèn)、宣城市旌德縣、廣州市海珠區(qū)、晉城市陽(yáng)城縣、昆明市官渡區(qū)
忻州市神池縣、黔西南貞豐縣、長(zhǎng)沙市長(zhǎng)沙縣、臨滄市鳳慶縣、咸陽(yáng)市長(zhǎng)武縣
松原市乾安縣、湖州市安吉縣、阿壩藏族羌族自治州松潘縣、萍鄉(xiāng)市湘東區(qū)、酒泉市金塔縣、深圳市福田區(qū)、黔東南丹寨縣、馬鞍山市雨山區(qū)、青島市市北區(qū)
汕頭市濠江區(qū)、甘孜雅江縣、中山市中山港街道、麗江市寧蒗彝族自治縣、重慶市墊江縣
江門市開平市、安康市旬陽(yáng)市、廣西河池市大化瑤族自治縣、內(nèi)蒙古通遼市奈曼旗、贛州市尋烏縣、張家界市武陵源區(qū)、鄭州市上街區(qū)、茂名市電白區(qū)、內(nèi)蒙古烏蘭察布市卓資縣
合肥市蜀山區(qū)、隴南市兩當(dāng)縣、臨汾市洪洞縣、撫順市順城區(qū)、開封市鼓樓區(qū)、海北祁連縣、哈爾濱市香坊區(qū)、昭通市鎮(zhèn)雄縣、內(nèi)蒙古巴彥淖爾市磴口縣、衡陽(yáng)市衡東縣
昭通市巧家縣、宜昌市長(zhǎng)陽(yáng)土家族自治縣、晉城市陽(yáng)城縣、徐州市鼓樓區(qū)、南昌市安義縣、肇慶市德慶縣、紅河綠春縣、昆明市五華區(qū)、內(nèi)蒙古巴彥淖爾市五原縣
新鄉(xiāng)市輝縣市、宿州市埇橋區(qū)、湘潭市湘鄉(xiāng)市、宜昌市興山縣、廣西崇左市寧明縣、遵義市紅花崗區(qū)、廣西賀州市鐘山縣、吉安市新干縣、海東市循化撒拉族自治縣、成都市蒲江縣
撫州市樂安縣、慶陽(yáng)市環(huán)縣、贛州市贛縣區(qū)、懷化市會(huì)同縣、成都市崇州市
內(nèi)蒙古巴彥淖爾市烏拉特后旗、重慶市綦江區(qū)、四平市鐵東區(qū)、德州市武城縣、阜新市細(xì)河區(qū)、天津市河西區(qū)、海南興海縣、樂山市峨眉山市
廣西玉林市容縣、定西市渭源縣、邵陽(yáng)市城步苗族自治縣、汕尾市陸豐市、荊州市松滋市、廣西梧州市蒼梧縣、七臺(tái)河市新興區(qū)、保山市龍陵縣、牡丹江市陽(yáng)明區(qū)、黃山市黟縣
安康市、曲靖市、來賓市、酒泉市、固原市、莆田市、昌都市、晉城市、淮安市、荊門市、蚌埠市、張家界市、日照市、哈密市、甘孜藏族自治州、張家口市、日喀則市、湘潭市、巴中市、益陽(yáng)市
濟(jì)南市天橋區(qū)、濟(jì)寧市梁山縣、池州市青陽(yáng)縣、樂山市五通橋區(qū)、臨高縣博厚鎮(zhèn)、錦州市義縣
眉山市洪雅縣、綏化市明水縣、天津市紅橋區(qū)、邵陽(yáng)市隆回縣、內(nèi)蒙古鄂爾多斯市康巴什區(qū)、南平市建陽(yáng)區(qū)、大同市廣靈縣
樂東黎族自治縣鶯歌海鎮(zhèn)、廣西防城港市港口區(qū)、重慶市巴南區(qū)、重慶市忠縣、恩施州建始縣、梅州市梅江區(qū)、吉安市新干縣
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云浮市云城區(qū)、內(nèi)蒙古呼和浩特市玉泉區(qū)、文昌市翁田鎮(zhèn)、重慶市大渡口區(qū)、楚雄元謀縣
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康方生物準(zhǔn)備四戰(zhàn)全球“藥王”|界面新聞
界面新聞?dòng)浾?| 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
在經(jīng)歷數(shù)據(jù)有效性爭(zhēng)議之后,康方生物開啟了“明星雙抗”依沃西單抗與“藥王”帕博利珠單抗的第四項(xiàng)頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)。
5月20日,據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng),康方生物登記了一項(xiàng)依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌)NSCLC)的隨機(jī)、雙盲、多地區(qū)III期臨床研究(下稱:HARMONi-7)。
HARMONi-7是一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn),旨在比較依沃西單抗與帕博利珠單抗,在接受一線治療的腫瘤程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)高表達(dá)且無驅(qū)動(dòng)基因改變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌受試者中的治療效果。
試驗(yàn)的主要終點(diǎn)包括總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS),其中無進(jìn)展生存期由獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRRC)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估。
HARMONi-7臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)康方生物,特別是其明星產(chǎn)品依沃西單抗至關(guān)重要。其中最為關(guān)鍵,也是市場(chǎng)最關(guān)擔(dān)心的憂慮——依沃西單抗是否能在生存獲益上超越帕博利珠單抗,或許將在HARMONi-7中給出真正明確的答案。


帕博利珠單抗是近10年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑式藥物,在2023年和2024年蟬聯(lián)全球藥品銷售額第一,是目前的全球“藥王”。
依沃西單抗這兩三年內(nèi)是新崛起的腫瘤免疫治療“新星”,因全球首次在臨床試驗(yàn)中頭對(duì)頭對(duì)比帕博利珠單抗取得顯著陽(yáng)性結(jié)果,被認(rèn)為在部分治療領(lǐng)域具有超越帕博利珠單抗的潛力,并在全球掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。
早在HARMONi-7正式啟動(dòng)前,依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗,就已在市場(chǎng)上引起關(guān)注。
尤其是在此前HARMONi-2研究中披露的期中分析結(jié)果未能徹底打消疑慮的背景下,業(yè)界對(duì)HARMONi-7能否驗(yàn)證其“頭對(duì)頭勝出”帕博利珠單抗更是抱以復(fù)雜期待。
一切都源于發(fā)生在4月25日的數(shù)據(jù)爭(zhēng)議事件。當(dāng)時(shí),依沃西單抗在國(guó)內(nèi)獲批單藥用于一線治療PD-L1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
這一進(jìn)展本因被視為產(chǎn)品適應(yīng)癥擴(kuò)展的重大利好。但同步披露的國(guó)內(nèi)注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)(HARMONi-2)的初步總生存期(OS)數(shù)據(jù)卻引發(fā)市場(chǎng)爭(zhēng)議。
據(jù)當(dāng)時(shí)披露的結(jié)果顯示,依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗單具有臨床生存獲益,HR(風(fēng)險(xiǎn)比)=0.777。也就是相比帕博利珠單抗,依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
此外,需要注意的是,該結(jié)果是在總生存期僅達(dá)到39%成熟度時(shí)的期中分析階段披露的,該階段的統(tǒng)計(jì)顯著性邊界(α分配值)為0.0001,且未披露統(tǒng)計(jì)學(xué)概念的P值。
這兩個(gè)關(guān)鍵數(shù)值也引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)依沃西單抗療效的憂慮——依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗。

其一,總生存期0.777的風(fēng)險(xiǎn)比較高,相較腫瘤領(lǐng)域普遍認(rèn)為有臨床價(jià)值的0.8風(fēng)險(xiǎn)比閾值較接近。風(fēng)險(xiǎn)比閾值越低越好。HR=0.8通常被視為臨床意義的分界線,低于0.8才普遍被認(rèn)為具有臨床價(jià)值。依沃西單抗的HR值為0.777,雖然低于這一閾值,但接近臨界點(diǎn)。此外,這是一個(gè)非常初步的進(jìn)展結(jié)果,若隨著后續(xù)試驗(yàn)進(jìn)行,風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)據(jù)會(huì)波動(dòng),存在超過0.8閾值的風(fēng)險(xiǎn)。
其二,就是該結(jié)果沒有展示統(tǒng)計(jì)差異的數(shù)值。
對(duì)此,康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜在當(dāng)時(shí)緊急回應(yīng),HARMONi-2研究并非以總生存期為終點(diǎn)設(shè)計(jì),但即使如此,一個(gè)好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析,即得到前述總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.777的結(jié)果。
換而言之,HARMONi-2研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱,HARMONi-2試驗(yàn)的入組人數(shù)較少,本就不該是個(gè)看總生存期有沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究,大概率只能看一下總生存期的趨勢(shì)。
對(duì)于資本市場(chǎng)而言,沒有明確的好消息,有時(shí)就是壞消息。市場(chǎng)原本寄望于HARMONi-2中披露的國(guó)內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù),來判斷依沃西單抗的長(zhǎng)期成長(zhǎng)空間,尤其是在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)潛力。
特別是,依沃西單抗尚未在中國(guó)以外地區(qū)獲批,其海外走向高度依賴HARMONi-7的臨床結(jié)果。而此前披露的期中結(jié)果未能提供足夠確定性的信號(hào),一切的答案,只能等待HARMONi-7這項(xiàng)全球多中心臨床最終讀出。
截至目前,依沃西單抗一共開展了4項(xiàng)頭對(duì)頭帕博利珠單抗的III期臨床,分別為:對(duì)比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期?非小細(xì)胞肺癌的III期研究(HARMONi-2);聯(lián)合化療對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心III期研究(HARMONi-3);聯(lián)合萊法利單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床研究(SOLO-10);單藥對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)晚期?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心臨床III期研究(HARMONi-7)。
在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中,依沃西單抗首個(gè)獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。2024年全年,公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元,同比增長(zhǎng)24.88%,即主要得益于卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗,商品名:開坦尼)和依沃西單抗兩款核心雙抗。
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